다기능 금속

Nature Communications 13권, 기사 번호: 2688(2022) 이 기사 인용

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억제된 면역 반응과 낮은 수준의 전달은 기아 암 치료 효능을 제한합니다. 여기에서 우리는 금속 유기 프레임워크(MOF) 기반 나노반응기를 사용하여 포도당 산화효소(GOx)와 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 억제제 1-메틸트립토판의 공동 전달에 대해 보고하며, 종양 기아에 대한 증폭된 방출을 보여줍니다. 산화면역요법. 나노시스템은 종양 침투와 관련된 생체 장벽을 크게 극복하고 약산성 종양 미세 환경 활성화 전하 반전 및 크기 감소 전략으로 인해 화물의 생체 이용률을 향상시킵니다. 나노시스템은 세포 내 활성 산소종(ROS)에 반응하여 화물을 빠르게 분해하고 방출합니다. GOx는 경쟁적으로 포도당을 소비하고 ROS를 생성하여 자가 증폭 가능한 MOF 분해 및 약물 방출을 더욱 유도합니다. 기아/산화 결합 IDO 차단 면역요법은 GOx 활성화 종양 기아 및 효과 T 세포 동원을 통해 면역 반응을 강화하고 면역 기억을 자극할 뿐만 아니라, IDO 차단을 통해 면역 관용을 효과적으로 완화시켜 종양 성장을 현저히 억제합니다. 및 생체내 전이.

포도당 산화효소(GOx)로 대표되는 기아 치료법은 무시할 수 있는 부작용으로 종양에 필요한 영양분 공급을 차단하기 때문에 암에 대한 "친환경" 전략으로 인식되어 왔습니다1. GOx는 면역자극 효과를 나타내는 능력으로 인해 암 기아 치료에 적용되었습니다2,3,4. 이는 포도당을 고갈시키고 세포독성 활성 산소종(ROS)을 생성하여 종양을 효과적으로 죽일 수 있으며, 따라서 전반적인 항종양 효과를 위해 종양 관련 항원(TAA)의 노출을 촉진합니다5. 그러나 다양한 음성 피드백 면역 저항 메커니즘으로 인해 면역 자극 효과가 자연적으로 억제됩니다6. 기아/산화 요법과 결합된 음성 조절 경로의 차단은 종양 면역요법을 위한 가장 유망한 전략 중 하나를 나타냅니다7.

면역 관문 단백질 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO)는 종양에서 고도로 발현되며, 이는 효과기 T 세포 증식을 억제하고 트립토판(Trp)을 키누레닌(Kyn)으로 촉매하여 T 조절(Treg) 세포의 확장을 유도할 수 있습니다. , 이로써 면역억제성 미세환경을 완화하기 위한 매력적인 면역치료 표적으로 제시됩니다8,9. 최근 연구에서는 IDO 특이적 경쟁 억제제인 ​​1-메틸트립토판(1-MT)이 면역 회피를 효과적으로 완화할 수 있음을 제시했습니다10,11,12. 그러나 IDO 차단 단독요법의 경우 항원 제시 및 면역 반응이 부족하여 중간 정도의 항암 면역 효과가 입증되었습니다13. 따라서 1-MT 매개 IDO 차단 면역요법과 GOx 활성화 기아/산화의 조합은 강한 면역 반응과 약한 면역 저항을 가진 종양에 대한 실행 가능한 전략이 될 수 있습니다.

낮은 생체 이용률과 GOx의 빠른 불활성화 및 연속적인 생물학적 장벽으로 인해 종양 침투가 제한되고 세포내이입이 낮아지기 때문에 종양에서 GOx 및 1-MT의 효율적인 전달을 위한 다기능 나노시스템의 구축은 치료 효능을 향상시키는 데 중요합니다14,15. 한편으로는 MOF(예: 높은 로딩 용량 및 우수한 효소 충실도)와 나노반응기(예: 효소에 대한 제한된 반응 공간)의 장점을 결합한 금속 유기 프레임워크(MOF) 기반 나노반응기가 이상적인 차량으로 제안되었습니다16,17 이는 무독성 생물학적 효소(예: GOx)와 1-MT가 종양에 효율적으로 전달되기 때문입니다. 따라서 현장 화물 방출 및 기질 촉매작용(예: 포도당)은 향상된 생체 이용률 및 치료 효능을 갖춘 독성 종(예: H2O2)의 생성으로 이어집니다. 반면, 종양 미세환경 활성화 크기/전하 변경 가능 전략은 이러한 생물학적 장벽을 극복하여 전달 효율과 치료 효과를 향상시킬 수 있습니다18,19. 따라서 크기/전하 변경 기능을 갖춘 MOF 기반 나노반응기는 기아/산화 결합 IDO 차단 면역요법을 통해 항종양 면역 반응을 강화하는 데 적합한 나노시스템을 나타냅니다.