생의학 및 제약 응용 분야를 위한 감열성 약물 전달 시스템인 PNIPAM/Hexakis

Scientific Reports 12권, 기사 번호: 14363(2022) 이 기사 인용

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이 기사에 대한 저자 수정 사항은 2022년 9월 27일에 게시되었습니다.

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약물 전달 접근법부터 조직 공학 목적에 이르기까지 많은 기술이 "스마트 폴리머"의 고유한 능력을 활용하기 시작했습니다. 특별한 경우, 열에 민감한 하이드로겔은 액추에이터, 미세 유체, 센서 또는 약물 전달 시스템 등에서 큰 잠재력을 가지고 있습니다. 여기에서는 표적 종양 부위에 대한 독소루비신의 약물 효능을 증가시키기 위해 새로운 감열성 고분자 N-이소프로필 아크릴아미드(PNIPAM)와 그 공중합체를 독소루비신(DOX)에 로딩하는 방법을 조사했습니다. 따라서 고전적인 분자 역학(MD)과 잘 조절된 메타역학 시뮬레이션을 기반으로 한 정확한 합리적 설계를 통해 298 및 320K에서 Hexakis 나노 채널에 DOX를 로딩할 때 열 반응성 폴리머의 동작을 예측하고 이해할 수 있습니다. 또한, 이 연구에서는 온도 변화 및 생리학적 pH 변화와 같은 자극에 반응하여 DOX를 방출하는 이 약물 전달체의 효능을 조사합니다. 이 연구는 Hexakis-폴리머 복합체가 중성 pH에서 DOX를 흡착할 수 있으며 시뮬레이션된 시스템의 온도를 298K에서 320K로 증가시킴으로써 분자간 인력의 강도가 감소한다는 결론을 내렸습니다. 또한, MD 시뮬레이션 결과를 통해 DOX/폴리머/Hexakis 시스템에서 DOX와 Hexakis 사이의 지배적인 상호 작용은 흡착물과 기질 사이에 강한 π-π 상호 작용이 형성되기 때문에 Lennard-Jones(LJ) 항이라는 것이 밝혀졌습니다. 표면. 얻은 결과는 Hexakis 주변의 DMA 사슬이 더 많이 응집되고 DOX와 더 강한 결합이 형성됨을 보여줍니다. 잘 조절된 메타역학 시뮬레이션의 결과는 시스템에 약물과 폴리머를 삽입하는 순서가 흡착/탈착 과정의 운명을 결정하는 요소라는 것을 보여주었습니다. 전반적으로, 우리의 결과는 PNIPAM 폴리머의 온도 의존적 ​​거동과 Doxorubicin 전달을 위한 폴리머-Hexakis 캐리어의 적합성을 설명합니다.

폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(PNIPAM) 폴리머는 가장 널리 사용되고 철저하게 연구된 온도 민감성 폴리머 중 하나입니다1,2,3,4. 폴리머의 온도 반응은 폴리머 물리학과 기술 응용에 대한 근본적인 이해에 중요합니다5,6. PNIPAM 폴리머는 대략 310K(37°C)7,8에서 더 낮은 임계 용액 온도(LCST)를 나타냅니다. 이는 LCST 아래의 물에 완전히 용해되고 LCST 위의 수상에서는 덜 용해되거나 심지어 붕괴됩니다. 이 LCST는 대부분의 생리학적 과정이 일어나는 온도에 가깝기 때문에 PNIPAM은 표적 약물 전달 시스템 개발을 위한 유망한 재료가 됩니다9,10,11. 암 치료와 관련하여 PNIPAM 폴리머는 일반적으로 다양한 온도 또는 pH에서 생물학적 인지와 표적 세포 간의 상호 작용을 연구하는 데 적용됩니다. 이러한 폴리머의 LCST 거동과 폴리머 사슬이 약물 로딩, 약물 방출, 세포 전달에 미치는 영향을 이해하기 위해 연구자들이 여러 연구를 수행했습니다. Tucker와 Stevens는 단일 신디오택틱 PNIPAM 고분자의 전이 온도에 따른 고분자 사슬 길이(3-30mer 범위)를 연구하고 더 짧은 사슬에 대해 더 높은 LCST가 존재한다는 것을 발견했습니다. Reza Maleki 등16은 전통적인 분자 역학(MD) 시뮬레이션을 통해 Doxorubicin(DOX) 로딩을 위한 약물 전달 시스템으로서 탄소 나노튜브에 대한 열에 민감한 N-이소프로필 아크릴아미드 폴리머 사슬 길이의 영향을 조사했습니다. 그들이 얻은 결과는 사슬 길이, 즉 15mer를 갖는 PNIPAM이 시스템의 에너지 및 구조를 기반으로 하는 더 높은 사슬 길이의 PNIPAM 중합체보다 전달 시스템에서 더 안정적이고 효과적이라는 것을 보여주었습니다. Vatti et al.17은 분자 역학 시뮬레이션을 통해 폴리(N-이소프로필 아크릴아미드), 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐 피롤리돈의 세 가지 폴리머에서 독소루비신의 용해도를 연구했습니다. 그들의 연구는 PNIPAM 15-mer 길이가 약물 전달 시스템에서 가장 안정적이고 효과적이라는 것을 시사했습니다. 이론적 연구를 사용하여 Murti et al.18은 PNIPAM이 접목된 산화 그래핀(GO)이 암세포 단백질과 상호 작용하여 LCST 주위에 "on"/"off" 표면 상태를 생성한다고 보고했습니다. 실제로 PNIPAM 단량체의 존재는 핵염기와 GO 사이의 상호 작용으로 인해 시스템을 안정화시킵니다. 게다가 Shiddiky와 동료19는 인간 혈청에서 암 단백질을 인식하기 위한 가역적 표면을 제공하는 PNIPAM 폴리머 기반 면역 센서를 생산했습니다. 최근 Aleman과 동료20는 SIPN(반상호침투 네트워크)을 포함하는 폴리(N-PNIPAM) 및 수지상 폴리글리세롤(dPG) 메쉬로 구성된 반상호침투형 나노겔(NG)을 개발했습니다. 그들의 결과는 PNIPAM 폴리머가 열 반응성을 제공하고 안정제 역할을 한다는 것을 보여주었습니다. 또한, PNIPAM 폴리머의 붕괴는 본질적으로 전도성 폴리머(ICP) 사슬 사이의 접촉을 증가시키고, 전하 이동 과정을 향상시키며, 전극 표면과의 상호 작용을 촉진합니다. 순수한 PNIPAM 폴리머에 대한 많은 연구 외에도, 그 공중합 폴리머에 대한 조사도 수행되어 흥미로운 통찰력을 보여주었습니다. 다양한 고리형 거대고리 중에서 단단한 백본과 변형 불가능한 공동을 가진 Hexakis(m-PE) 구조가 특히 중요합니다. 이러한 구조는 일반적으로 유용한 생체 적합성 물질로 알려진 내부 및 외부 직경이 엄격하게 정의된 올리고(m-페닐렌 에틸렌) 단위로 구성됩니다. 이전 연구29,30에서는 MD 시뮬레이션과 밀도 함수 이론(DFT) 계산을 통해 처음으로 Hexakis(m-PE)가 자기 조립 공정을 거쳐 새로운 나노튜브 구조를 형성하는 것으로 나타났습니다. 약물 전달 시스템을 위한 생체 적합성 센서. 항암제 모델 역할을 하는 독소루비신은 신뢰할 수 있는 기존 화학요법 약물 중 하나입니다31,32. 많은 연구에서 보조 요법으로 화학요법 약물 DOX를 전달하기 위해 나노캐리어를 사용하면 이 약물의 독성이 감소하고 효율성이 증가하는 것으로 나타났습니다33,34,35. 또한 DOX를 종양에 무독성으로 선택적으로 전달하기 위한 새로운 치료 전략을 개발하는 것이 매우 중요합니다. 기존 약물전달시스템(DDS)과 비교해 스마트 DDS의 장점은 자명하다. 나노복합체는 우수한 다기능 특성을 나타내는 능력으로 인해 나노생명공학에서 큰 관심을 받고 있습니다. 현재까지 다양한 유형의 나노복합체가 성공적으로 개발되었으며 각 모델은 다양한 응용 분야에 사용될 수 있습니다. 반면, 나노복합체는 약물의 방출 조절에 사용될 수 있으며, 나노입자와 나노복합체의 조합은 표적 약물 전달을 위한 유망한 도구가 될 수 있습니다. 예를 들어, Gupta et al.36은 폴리소르베이트/철몰리브도인산염(PS/FMP) 나노복합체의 합성 및 응용에 대해 연구하고 있습니다. 또한, PS/FMP 나노복합체는 메틸코발라민 약물의 표적화 또는 전신 전달을 위한 약물 전달 수단으로 사용됩니다. 얻은 결과는 약물 캡슐화 효율과 약물 로딩 효율이 각각 약 35.2%와 60.4%인 것으로 나타났습니다. 메틸코발라민의 방출은 pH 9.4 > pH 7.4 > 식염수(pH 5.7) > pH 2.2인 것으로 나타났습니다. 결과에 따르면 PS/FMP 나노복합체는 유망한 다기능 나노복합체입니다. 따라서 본 연구에서는 DOX 전달에 적합한 캐리어로서 Hexakis-PNIPAM 나노복합체를 연구하기 위해 고전적(MD) 및 잘 강화된 메타역학 시뮬레이션을 수행했습니다. PNIPAM 특성 및 약물 전달에 대한 폴리머의 온도 의존성 프로파일의 영향을 연구하기 위해 PNIPAM 및 두 가지 공중합체에 대해 두 가지 다른 온도가 고려되고 10량 폴리머와 함께 DOX를 로딩하여 6가지 시뮬레이션이 수행됩니다. 헥사키스 나노튜브 표면에 또한 산성 조건에서 가장 안정적인 고분자인 DMA/Hexakis의 DOX 방출 메커니즘이 평가되었습니다. 이 목적을 위해 PNIPAM 올리고머와 그 공중합체 두 개, 즉 NIPAAm-코디메틸아크릴아미드(p(NIPAAm-co-DMA))(여기서는 간단히 DMA라고 함)와 pNIPAAm-co-아크릴아미드(p(NIPAAm-co-Am) )(여기에서는 간단히 Am이라고 함)가 298 및 320K에서 사용됩니다. 이 매력적인 캐리어를 분석하기 위해 상호 작용 에너지, 회전 반경, 방사형 분포 함수 및 자유 에너지 환경이 연구됩니다. 이 연구의 결과는 DOX 약물의 제어 방출을 위한 PNIPAM 폴리머의 최적 사용에 대한 훌륭하고 새로운 통찰력을 제공할 수 있습니다. 종양 환경은 신체의 다른 부분보다 온도가 높기 때문에 온도에 민감한 폴리머는 일반적으로 그 지점에서 약물을 방출할 수 있습니다. Hexakis 폴리머를 운반체로 연구함으로써 다음 질문에 답할 수 있습니다. Hexakis 폴리머가 암 종양의 온도 상승에 따른 DOX 제어 방출 및 약물 방출에 적합한 후보로 사용됩니까?